Il suo nome completo era Archibald Leo Mayo. Proveniente dal teatro dove si distingue da attore e regista, passa al cinema nel 1914 in qualità di assistente; poi, alla regia dal 1917, dove lavora quasi esclusivamente per la Warner Bros e in epoca del muto dirige una trentina di film a basso costo, imperniati prevalentemente su commedie, melodrammi, avventura e gangsters-movie. Regista misurato, di grande attenzione sull'immagine, predilige i grandi attori alle storie, che riesce ugualmente ad articolare pur da script piuttosto banali. Nel 1936 filma il suo lavoro di maggior successo, La foresta pietrificata, nero di implicazione psicologica ottimamente interpretato da Leslie Howard e Bette Davis, con piccola partecipazione dell'allora poco noto Humphrey Bogart. Prima di passare alla Fox, nel 1940, gira diversi film di discreto livello come Legione nera e Uno scozzese alla corte del Gran Khan. Negli anni '40 sostituisce Fritz Lang alla regia di Ondata d'amore ed è autore di Voglio essere più amata e Una notte a Casablanca, tra gli ultimi film interpretati dai fratelli Marx e fra i meno riusciti, anche se il pubblico lo premiò oltre misura. A seguito d'incomprensioni pressochè continue con attori e produttori, nel 1946 decide il ritiro. Si trasferisce in Messico, dove muore di cancro nel 1969. Sposato a Lucille Wolf; rimane vedovo dal 1945 e non conclude altre nozze.
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